4. ĐIỀU TRỊ 4.1. Mục tiêu điều trị HbA1c < 7% Đường huyết đói: 80 - 130 mg/dL (3.8 - 7.2 mmol/L) Đường huyết 2 giờ sau ăn < 180 mg/dL (10 mmol/L) Khi đã đạt được mục tiêu đường huyết đói nhưng HbA1c và đường huyết sau ăn còn cao, mục tiêu nhằm vào đường huyết sau ăn. 4.1.2 Thuốc điều trị theo Y học hiện đại - Bất kể mức HbA1c ban đầu hoặc mục tiêu HbA1c, có thể kê thêm thuốc GLP1 RA hoặc SGLT 2i để giảm nguy cơ trên tim mạch hoặc nguy cơ trên thận ở bệnh nhân ĐTĐ nguy cơ cao. Thuốc đồng vận receptor GLP1 là lựa chọn tốt nhất để giảm các biến cố tim mạch nghiêm trọng (MACE) ở bệnh nhân ĐTĐ mắc kèm bệnh tim mạch do xơ vữa. Nhóm thuốc này có thể được cân nhắc cho bệnh nhân không mắc kèm bệnh tim mạch nhưng nguy cơ cao. Thuốc SGLT 2i là lựa chọn tốt nhất cho bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm (HFrEF) hoặc bệnh thận mạn (CKD). Nhóm thuốc này giúp ngăn chặn tiến triển CKD, nhập viện do suy tim, MACE và tử vong do tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ kèm CKD. - Khuyến nghị cho các thuốc chủ vận thụ thể GLP1: bệnh nhân ĐTĐ tuýp 2 mắc kèm BTMDXV (ví dụ: có tiền sử nhồi máu cơ tim; đột quỵ do thiếu máu cục bộ; đau thắt ngực không ổn định với điện tâm đồ thay đổi; thiếu máu cục bộ cơ tim trên hình ảnh hoặc thử nghiệm gắn sức; tái thông mạch vành, động mạch cảnh hoặc động mạch ngoại biên) có nguy cơ MACE cao, các thuốc chủ vận thụ thể GLP1 có bằng chứng cao nhất cho thấy lợi ích giảm MACE. Dù bệnh nhân ĐTĐ không có bênh tim mạch mắc kèm, có thể cân nhắc thuôc chủ vận thụ thể GLP để giảm nguy cơ MACE ở đối tượng có nguy cơ cao (ví dụ: >= 55 tuổi hẹp động mạch vành, động mạch cảnh hoặc động mạch chi dưới >50%; phì đại thất trái; eGFR < 60mL/phút/1,73m2 hoặc albumin niệu). - Khuyến nghị cho các thuốc SGLT2i: bệnh nhân có hoặc không có BTMDXV nhưng có HFrEF (EF < 45%) hoặc CKD (30 - 60 mL/phút/1,73m2 hoặc tỷ số albumin niệu/creatinine > 30mg/g, đặc biệt tỷ số albumin niệu/creatinine > 300 mg/g), thuốc SGLT2i có mức độ bằng chứng cao nhất về lợi ích. Khuyến nghị thuốc SGLT2i cho bệnh nhân ĐTĐ tuýp 2 mắc kèm suy tim (đặc biệt HFrEF) để giảm nhập viện do suy tim, MACE và tử vong do tim mạch. Khuyến nghị thuốc SGLT 2i cho bệnh nhân ĐTĐ tuýp 2 mắc kèm CKD để ngăn ngừa tiến triển CKD, nhập viện do suy tim, MACE và tử vong do tim mạch. Đối tượng loét bàn chân hoặc có nguy cơ đoạn chi cao, chỉ nên dùng nhóm thuốc SGLT2i sau khi đã thảo luận với bệnh nhân về lợi ích và nguy cơ kèm thêm giáo dục toàn diện về chăm sóc bàn chân đái tháo đường ngừa đoạn chi. - Metformin là một trong những loại thuốc được sử dụng rộng rãi vì những ưu điểm vượt trội: giá thành rẻ, hiệu lực cao, có thể sử dụng lâu dài, có hiệu quả kể cả khi sulfonylurea đã không còn tác dụng. Metformin là thuốc có tác dụng làm giảm triglyceride và LDL cholesterol từ 8 - 15%, tăng HDL cholesterol nhẹ (2%). Metformin cũng làm giảm cân nhẹ (2 - 3kg). Tác dụng giảm biến chứng mạch máu nhỏ của Metformin tương đương với insulin và các sulfonylurea. Metformin không làm giảm biến chứng mạch máu lớn trên các bệnh nhân có cân nặng bình thường, nhưng làm giảm biến chứng mạch máu lớn trên các bệnh nhân có thừa cân hoặc béo phì. Metformin làm giảm rõ rệt tỷ lệ đột quỵ và tử vong do biến cố tim mạch, giảm tỷ lệ tử vong do đái tháo đường và giảm tỷ lệ nhồi máu cơ tim so với các thuốc nhóm sulfornylurea và insulin. Tác dụng phụ chủ yếu là buồn nôn, tiêu chảy xảy ra ở khoảng 30% bệnh nhân. Nhiễm toan acid lactic xảy ra với tần suất 3/100'000 người - năm. - Nhóm thuốc sulfornylurea là một trọng những nhóm thuốc quan trọng trong điều trị đái tháo đường type 2 vì giá thành rẻ và hiệu lực cao. Các thuốc sulfornylurea kích thích tế bào B đảo tụy tiết ra insulin nhiều hơn, do đó các thuốc này chỉ có tác dụng khi tế bào B tụy còn hoạt động. Ngoài ra, khi sử dụng thuốc, nó còn có hiệu ứng giảm sự chuyển hóa và thanh thải insulin ở gian. Do đó thuốc kéo dài tác dụng của insulin. Tác dụng không mong muốn bao gồm hạ đường huyết quá mức, tăng cân, hạ natri máu. - Thiazolidinediones là thuôc chủ vận receptor nhân PPARy. Hoạt hóa PPARy làm tăng sản xuất adiponectin, làm tăng hoạt động của insulin. Hoạt hóa PPARy cũng tác động lên hệ vận chuyển glucose GLUT4, tăng cường hấp thu và sử dụng glucose trong tế bào, đồng thời làm các tế bào mô mỡ nhạy cảm hơn với insulin. Các thuốc nhóm này có tác dụng hạ đường huyết chậm, thường mất từ 2 - 3 tháng để có tác dụng tối đa, do vậy phải sử dụng thuốc kéo dài. Các thuốc nhóm này đều hạ HbA1c ở mức độ trung bình (0.5 - 1.5%). Điều trị kéo dài với các thuốc nhóm này làm tăng HDL cholesterol, LDL cholesterol và giảm triglyceride huyết thanh. Tác dụng không mong muốn bao gồm thiếu máu nhẹ, tổn thương gan, ung thư Bàng quang, rosiglitazone làm tăng nguy cơ thiếu máu cục bộ cơ tim. - Thuốc chủ vận thụ thể GLP1 bắt chước tác dụng của GLP1 lên các tế bào có thụ thể GLP1 làm tăng tiết insulin, ức chế tiết glucagon, ức chế ngon miệng và làm chậm tốc độ làm rỗng dạ dày. Các thuốc chủ vận thụ thể GLP1 tác dụng kéo dài làm giảm HbA1c 0.9 - 1.9%. Thuốc cũng làm giảm cân 2 - 4kg. Tác dụng phụ bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy thường gặp, viêm tụy. Đường dùng là tiêm dưới da. Chi phí điều trị cao. - Thuốc ức chế DPP4 liến kết với trung tâm hoạt động của enzyme, ức chế vị trí xúc tác của DPP4 bằng cách bắt chước cấu trúc đầu N dipeptide của incretin do đó ngăn DPP4 phân hủy các incretin. Các thuốc này chỉ làm tăng tiết insulin (không tăng tiết insulin nền) khi nồng độ glucose huyết tương tăng lên, giúp hạ đường huyết sau ăn. Cân nặng ít thay đổi (có thể giảm nhẹ). Không có tác dụng trên độ rỗng dạ dày (không giống như các thuốc chủ vận thụ thể GLP1). Hiệu lực ở mức trung bình, giảm HbA1c 0.7 - 1%. Thuốc có làm giảm biến chứng mạch máu nhỏ. Tác dụng phụ chủ yếu là có nguy cơ gây viêm tụy. - Khuyến nghị bắt đầu điều trị bằng liệu pháp phối hợp để kéo dài thời gian cho đến khi điều trị thất bại. Đã có dữ liệu cho thấy bắt đầu bằng liệu pháp phối hợp ngay từ đầu giúp đạt được mục tiêu đường huyết sớm hơn và thử nghiệm gần nhất tên VERIFY cũng cho thấy hướng tiếp cận này vượt trội hơn liệu pháp thêm thuốc theo thứ tự trong việc kéo dài thời gian điều trị đến khi thất bại lần thứ 1 và lần thứ 2. Trong nghiên cứu VERIFY, nhóm được bắt đầu điều trị với Metformin và thuốc DPP4i vildagliptin cho thấy việc giảm kiểm soát đường huyết xảy ra muộn hơn nhóm chỉ bắt đầu với Metformin và được thêm vildagliptin sau đó. Các kết quả này chưa thể suy ra cho các thuốc đường uống khác, nhưng gợi ý việc tăng cường độ điều trị sớm hơn có thể mang lại lợi ích và nên được cân nhắc sau khi trao đổi với bệnh nhân. Hơn nữa, do hiệu quả tuyệt đối của hầu hết các thuốc đường uống hiếm khi quá 1% cân nhắc ban đầu với liệu pháp phối hợp ở bệnh nhân có HbA1c lớn hơn HbA1c mục tiêu từ 1.5 - 2%.