Khi về Gia Định, ông được mời làm việc cho chính quyền Pháp, thoạt đầu ông từ chối, nhưng suy xét lại thì thấy ở vị trí này ông có thể giúp triều đình trong việc đàm phán với Pháp. Đó cũng là thời điểm ông hai lần gặp gỡ sứ đoàn Phan Thanh Giản và Phạm Phú Thứ, nhờ chuyển tới triều đình các bản điều trần "cấp thiết". Trong đó có các bản Tế cấp luận, Giáo môn luận, Thiên hạ phân hợp đại thế luận mà bản Tế cấp luận là văn bản quan trọng nhất. Nội dung của bản này đề cập đến việc canh tân và phát triển đất nước. Với Tế cấp luận, ông khẳng định: "Tế cấp luận thâu tóm trí khôn của thiên hạ 500 năm nay... bài Tế cấp luận của tôi nếu đem ra thực hành hàng trăm năm cũng chưa hết". Còn bản Thiên hạ phân hợp đại thế luận thì trình bày tình hình các nước trên thế giới và cách ứng phó của ta như thế nào. Cũng trong thời gian ở Gia Định ông áp dụng kiến thức đã học để thiết kế xây dựng tu viện Thánh Phao-lồ theo kiểu châu Âu, đến nay vẫn còn giá trị. Hồi ấy Nguyễn Trường Tộ đã được giới kiến trúc sư thế giới ghi nhận và được mời đi dự hội nghị kiến trúc thế giới ở Luân Đôn, song ông không được chính quyền Pháp cho đi. Biết triều đình vẫn nghi kị, ông viết bản trần tình thanh minh cho việc mình làm với người Pháp và liên tiếp gửi các bản điều trần trình bày kế sách, từ việc mua sắm thuyền máy, đào tạo kĩ thuật đến tổ chức khai hoang... Những văn bản này đến tay đại thần Trần Tiễn Thành, một người cực kì bảo thủ, nên đều bị xếp xó ở Viện Cơ mật! Nhân được mời ra Huế tham vấn về vụ mua tàu ở Hương Cảng (Hồng Kông) bị chủ tàu lừa bán cho tàu cũ, ông bỏ việc đang làm với Pháp và trở về quê. (còn tiếp) Tu viện thánh Phaolô Sài Gòn được khởi công năm 1862 và khánh thành vào năm 1864, do ông Nguyễn Trường Tộ thiết kế và chỉ huy xây dựng, có tháp cao theo kiểu kiến trúc Tây phương, ở số 4 Boulevard de la Citadelle (nay là đường Tôn Đức Thắng, quận 1, Tp. HCM). Đây là tu viện nữ tu đầu tiên ở Việt Nam, có kiến trúc ba tầng, một nhà nguyện và một ngọn tháp vươn cao nhất Sài Gòn lúc bấy giờ. "Rất tiếc năm 1940, do máy bay của quân Đồng minh ném bom làm sụp đổ một góc nhỏ của tòa nhà buộc phải sửa chữa lại, cây tháp cao nhất Sài Gòn khi ấy cũng bị bom "chém" cụt mất. Thật đáng tiếc. Lối kiến trúc của ông Nguyễn Trường Tộ theo đường cong vòm khi ấy tuyệt vời. Dinh Thống đốc mà người Pháp còn phải mua của người Anh ở Singapore mang qua Sài Gòn lắp ráp thì với công trình tuyệt vời này, đủ thấy người Việt Nam giỏi đến mức nào", ông Nguyễn Đình Đầu nhận xét về công trình 155 năm tuổi này.